Базов токсикологичен модел с ИИ и рамка в подкрепа на отпадането на втори животински вид в проучванията за безопасност на лекарства

Очаквано въздействие:

Очаква се действието по тази тема да постигне следните въздействия:

• По-бързо и по-информирано вземане на решения чрез използване на основан на ИИ модел за токсикология на основата на ИИ и повишена ефективност чрез бърза обработка на огромни количества данни [1].
• По-голяма съгласуваност и стандартизация в рамките на основан на НПМ подход, по-специално модел на ИИ, използван от промишлеността за ефикасно разработване, изпитване и производство на безопасни и ефективни иновативни здравни технологии, като по този начин се подобрява конкурентоспособността на промишлеността.
• Регулаторно приемане на основан на NAM модел за освобождаване на втори вид (модел за токсикология на Фондацията за ИИ) и рамка за значимостта на доказателствата в съответствие с препоръките и по-последователния глобален процес на вземане на решения за отказ от изпитване на втори вид.
• Намаляване на използването на животни, ускорени срокове и по-ниски разходи, повишаване на конкурентоспособността на европейската здравна промишленост чрез икономически и етични ползи.
• Подобрено обществено здраве, тъй като пациентите ще се възползват от безопасни и ефективни лекарства, разработени по-бързо, като се използват валидирани НМА.

Очаква се действието да допринесе за Директивата на ЕС (2010/63/ЕС) [2] относно защитата на животните, използвани за научни цели, и за прилагането на принципите на заместване, намаляване и облекчаване на използването на животни. Очаква се действието също така да разгледа и да допринесе за програмите, инициативите и политиките на ЕС относно методологиите на новия подход, като например бъдещото действие на Европейското научноизследователско пространство (ЕНП) за ускоряване на НМП с цел постигане на напредък в биомедицинските изследвания и изпитвания на лекарствени продукти и медицински изделия.

[1] Преобразуване на токсикологичните доклади от изследвания върху животни в структурирани, хармонизирани данни, като се използват големи езикови модели

[2] Европейска директива за защита на животните, използвани за научни цели

Очакван резултат:

Действието по тази тема трябва да допринася за всички изброени по-долу резултати:

1. Валидиран токсикологичен модел на основата на изкуствен интелект (ИИ)*, който осигурява прозрачни вероятностни прогнози за заинтересованите страни от промишлеността и регулаторните органи, за да се определи кога втори вид при хронични (> 90 дни) и субхронични (90 дни) изследвания на лекарства с малки молекули с повтарящи се дози е малко вероятно да предостави допълнителна информация, свързана с безопасността, включително рискове от пропусната токсичност, специфични за органа констатации и различия в нивото без наблюдаван неблагоприятен ефект (NOAEL). Целта ще бъде да се даде възможност за премахване на необходимостта от два вида хронично изпитване за малки молекули и други модалности, например олигонуклеотиди.
2. Стандартизирана, прозрачна рамка за значимостта на доказателствата за заинтересованите страни от промишлеността, регулаторните органи и академичните среди, която дава възможност за възпроизводима оценка на качеството на доказателствата, съгласуваността, уместността и несигурността при регулаторните подавания, като подкрепя по-широкото приемане на токсикологичните стратегии, основани на модела на основата на ИИ и методологията на новия подход (NAM), като цяло.
3. Функционални инструменти, образци и обучителни материали, които подпомагат прилагането в реални условия, устойчивостта и развитието на базовия модел и рамката за значимост на доказателствата, включително насоки относно обяснимостта, произхода, управлението, етичното използване и привеждането в съответствие с изискванията за ИИ, съобразени с нуждите на промишлеността, регулаторните органи и академичните заинтересовани страни.
4. Повишено доверие на промишлеността и регулаторните заинтересовани страни в заявленията за освобождаване на втори вид, особено за лекарствата с малки молекули, подкрепено от емпирични, калибрирани доказателства и рамка, която дава възможност за предсказуемо решение, по-последователно вземане на решения за освобождаване в световен мащаб и навременно развитие на разработването на лекарства, без да се излага на риск безопасността на пациентите. Това доверие следва да бъде спечелено чрез прилагането на модела и рамката за валидиране и приемане от страна на регулаторите, с по-дългосрочната цел, извън обхвата на действието, за преразглеждане на регулаторните насоки ICH M3(R2) [1], като се вземат предвид резултатите от бъдещия проект. Тази тема следва да предостави възможност за разширяване на това доверие, така че то да включва отказ от хронично изпитване при един вид освен лекарствата с малки молекули и други видове изследвания.

* Моделът за токсикология на AI Foundation е широкомащабна, предварително обучена система за машинно обучение, която научава обобщени представяния на токсикологичната биология и химия от разнообразни, мултимодални набори от данни, позволяващи широка приложимост в задачите за оценка на безопасността с минимално специфично за задачата обучение.

[1] ICH M3(R2). Неклинични проучвания за безопасност за провеждането на клинични изпитвания върху хора и разрешение за търговия с фармацевтични продукти. Във: Международна конференция по хармонизация (ICH). Тема M3(R2); 2009.

Обхват:

Регулаторните насоки, напр. ICH M3(R2) за неклинична оценка на безопасността на нови лекарства с малки молекули, в миналото са изисквали изследвания за токсичност при два вида, обикновено един гризач и един негризач, за да се увеличи максимално вероятността от откриване на нежелани ефекти, да се подобри възможността за пренасяне върху хората и да се направлява дозирането и наблюдението на пациентите. Този двувидов подход все повече се оспорва от етични съображения, дълга и скъпа продължителност на изследването, ограничена възпроизводимост и несигурност по отношение на човешкото значение [1], [2]. Успоредно с това научният напредък в областта на механистичната токсикология, усъвършенстваните ин витро системи (напр. органоидите и микрофизиологичните системи), технологиите за мултиомика и моделирането, основано на ИИ, дават възможност на NAM да спомогнат за намаляване на зависимостта от животински модели, без да се излага на риск безопасността на пациентите. В контекста на тази тема моделът за токсикология на Фондацията за ИИ ще се счита за НМА, което ще улесни освобождаването на втория вид от НМА.

Освен това политическата обстановка в глобалните юрисдикции се развива бързо. Европейската комисия подготвя пътна карта за постепенно премахване на изпитванията върху животни с цел оценка на безопасността на химичните вещества, която се очаква през 2026 г. [3]; Европейската агенция по лекарствата (EMA) е поставила по-силен акцент върху нововъзникващите НМА чрез „сканиране на хоризонта“ и специални работни групи [4]; правителството на Обединеното кралство е публикувало стратегията „Замяна на животните в науката“ [5], а Администрацията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) е публикувала специална пътна карта за намаляване на изпитванията върху животни в предклиничните проучвания за безопасност [6]. Взети заедно, тези инициативи подчертават необходимостта от солидни доказателства, интегриране на данни, валидирани методи и координирани действия на заинтересованите страни в подкрепа на надеждни алтернативи на изпитванията върху животни.

Подходът, основан на значимостта на доказателствата, може да премахне ненужните изпитвания върху животни чрез интегриране и оценка на различни набори от данни, както и чрез определяне дали наличните доказателства са достатъчни или са необходими допълнителни неклинични изпитвания, за да се отговори на потенциалните опасения във връзка с безопасността. Стойността на тези доказателства зависи от тяхното качество, последователност, значение за човека, както и от естеството и тежестта на наблюдаваните ефекти. Понастоящем липсата на стандартизирани, основани на данни методи означава, че решенията могат да се различават в различните проверители и юрисдикции, което създава несигурност, която възпира извършването на промени в настоящия процес. Един по-структуриран, възпроизводим, валидиран и основан на доказателства подход би подпомогнал последователното, прозрачно и добре обосновано вземане на решения относно възможността за отмяна на изследванията за втори вид.

Тази тема има за цел да разгледа и стандартизира процеса на освобождаване за втори вид хронични и субхронични изследвания за обща токсикология на малки молекули чрез разработване на прозрачен, основан на ИИ модел за фундаментална токсикология. Моделът следва да бъде подкрепен от разнообразни, стандартизирани, висококачествени набори от данни in vivo, обхващащи всички видове лекарства, и да бъде подкрепен от стабилна рамка за значимостта на доказателствата. Най-подходящите отделни видове следва да бъдат избрани на ранен етап от програмата за разработване на лекарства въз основа на целевия афинитет и функции, профилирането на метаболитите и т.н. Основният контекст на използване на токсикологичния модел на основата на ИИ е да се предвиди дали изпитването при втори вид ще осигури допълнителна информация, свързана с безопасността. Ако прогнозите за токсичност са еднакви за различните видове гризачи и видове, различни от гризачи, следва да се даде приоритет на намаляването на изпитванията за хронична токсичност, различни от гризачи.

Въпреки че контекстът на използване на тази тема следва да бъде съсредоточен върху отмяната на изпитването за втори вид за хронични и субхронични изследвания на малки молекули, действията по проекта, планът за устойчивост и текущото развитие и развитие на модела следва да предоставят възможност за оценка на подходящия подбор на отделни видове и да обхващат разширяването на контекста на използване, за да се даде възможност за отмяна на хроничното изпитване за единични видове в малки молекули и други модалности, като например олигонуклеотиди. Поради това съответните източници на данни и тяхното предоставяне следва да дадат възможност за постигането на тази по-широка и по-дългосрочна цел. Подборът на подходящите единични животински видове за предклинични оценки на безопасността на фармацевтични продукти, получени от биотехнологии, в съответствие с ICH S6 [7] следва да се разглежда в рамките на обхвата на настоящия проект, ако съответното предоставяне на данни е достатъчно, за да позволи тази функционалност.

Тази тема следва да се основава, наред с другото, на резултатите, поуките, структурите за обмен на данни и методологиите от предишни проекти на IMI/IHI, които подобряват предвидимостта, осъществимостта и надеждността на предварителните клинични оценки на безопасността — като BigPicture, eTRANSAFE , eTOX , imSAVAR , и VICT3R — както и други съответни европейски, международни и национални инициативи, като например оценка на безопасността на химикалите без животни: Клъстер от проекти за прилагане на нови стратегии (ASPIS) и ръководени от NC3Rs усилия като инициативата „Виртуални втори видове“ [8] и проекта „Два вида“ [9]. Предварителният анализ от проекта NC3Rs Two Species предвижда, че би било възможно да се избегне провеждането на изследвания върху негризачи (напр. кучета или нечовекоподобни примати) в > 60 % от лекарствата с малки молекули, които навлизат във фаза II в световен мащаб всяка година [10].

Чрез насърчаване на сътрудничеството между фармацевтичните дружества, регулаторните агенции, академичните институции, МСП и групите за застъпничество на пациентите действията, породени от тази тема, следва да имат за цел повишаване на безопасността на пациентите, намаляване на зависимостта от изпитвания върху животни, рационализиране на сроковете за разработване на лекарства, намаляване на свързаните с това разходи и повишаване на глобалната конкурентоспособност на фармацевтичната промишленост в рамките на Европейския съюз.

За да се постигне тази цел, предложението следва:

1. Консолидиране и оценка на източниците на данни

• Определяне, поддържане и оценка на качеството и пригодността на данните от множество фармацевтични дружества и други организации в рамките на консорциума с приоритетен акцент върху общите токсикологични изследвания (14-дневни, 28-дневни, 90-дневни и хронични изследвания на токсичността) под формата на структурирани данни за токсичността във формат CDISC SEND [11], както и в неструктурирани доклади от изследвания. Следва да се вземат предвид и вторичните акценти за допълнителни данни, включително данни от изследвания за токсичност in vivo, химия (например информация за структурата, когато е разрешена), фармакокинетични данни и данни за експозицията, механистични системи in vitro, модели in silico, набори от данни от мултиомика, лицензирано съдържание, резултати от предишни консорциуми и публични регулаторни бази данни.
• Разработване на нова база данни за хостване и анализ на данни, обхващаща принципи в подкрепа на общ или обединен модел на данни, който дава възможност за съхранение на чувствителни данни и анализ на множество източници, които могат да позволят освобождаване на втори вид, активирано от NAM. Освен това чувствителните данни следва да преминат през различни нива на заслепяване от пълно заслепяване до структурни сигнали като заместител на пълната структура и структурните вграждания с въвеждане на шум, наред с други подходи.
• От заявителите се очаква да разгледат потенциалното регулаторно въздействие на резултатите от проекта и да разработят регулаторна стратегия и план за взаимодействие за генериране на необходимите доказателства в подкрепа на вземането на регулаторни решения, свързани с използваните източници на данни, както и да се ангажират своевременно с регулаторните органи за своя принос (напр. национални компетентни органи, EMA и др.). Целта е до края на проекта да се получи одобрение на токсикологичния модел на Фондацията за ИИ от регулаторните органи (напр. EMA, FDA, включително потенциалното представяне на иновативни научно-технологични подходи за нови лекарства (ISTAND) [12]), за да се даде възможност за освобождаване на втори вид от тестване за хронични и субхронични малки молекули. По-дългосрочната цел, извън обхвата на действието, за преразглеждане на регулаторните насоки ICH M3(R2) в съответствие с резултатите от този проект също следва да бъде взета предвид при разработването на регулаторната стратегия. Възможността за разширяване на обхвата на токсикологичния модел на Фондацията за ИИ, за да се включи отказът от едновидово хронично изпитване отвъд малките молекули (напр. олигонуклеотиди), следва да бъде част от по-дългосрочното планиране и планирането на устойчивостта.

2. Избор и оптимизиране на методи с ИИ

• Извършване на систематичен преглед на съществуващите подходи за моделиране на основата на ИИ и ИИ.
• Избор и оптимизиране на методи с ИИ, които са в състояние да извършват вероятностни прогнози, оценяващи вероятността при по-дългосрочни проучвания и/или при втори вид да бъде идентифицирана нова информация, свързана с безопасността, включително рискове от пропусната токсичност, специфични за органа находки и различия в NOAEL. Потенциалът за избор на подходящите единични видове биологични лекарства също следва да бъде взет предвид при избора и оптимизацията на метода с ИИ.
• Гарантиране на прозрачност, възможност за тълкуване, проследимост и произход на данните, за да се отговори на регулаторните очаквания.

Заявителите следва да гарантират, че за да се подкрепи регулаторното приемане и научната стабилност на токсикологичния модел на Фондацията за ИИ, той е изграден, като се използва структурирана и прозрачна методология за ИИ, обхващаща:

• Хармонизиране на данните и обучение по представителство

1. Тръбопроводи за извличане на характеристики, подходящи за всеки вид данни (неструктурирани доклади от изследвания, молекулярни структури, набори от данни за омикс, механистични анализи).
2. Мултимодално обучение за представяне (напр. контрастно обучение) за създаване на единни латентни пространства в биологични, токсикологични и метаданни характеристики.
3. Федерирани техники за обучение и запазване на неприкосновеността на личния живот, за да се даде възможност за сигурен, многоорганизационен принос на данни, без да се излага защитена информация.

• Подходи за прогнозно моделиране

1. Вероятностни наблюдавани модели (напр. бейсови невронни мрежи, гаусови процеси, калибрирани ансамбли) за оценка на вероятността от пропуснати токсикологични находки при едновидов подход.
2. Механично-информирани модули, интегрирани чрез невронни мрежи на графиката на знанието, рамки за причинно-следствени изводи и многозадачни предиктори за крайни точки като увреждане на черния дроб, причинено от лекарства, кардиотоксичност и генотоксичност.
3. Методи за количествено определяне на неопределеността, за да се осигурят прозрачни доверителни интервали, подходящи за вземане на решения въз основа на риска.
4. Двигатели за симулация на сценарии (Монте Карло, генеративни модели, причинно-следствени модели) за изпитване на съпоставителни сценарии, отнасящи се до стойността на втория вид.

• Прозрачност и обяснимост — Използване на обясними техники с ИИ за идентифициране на основните движещи сили на моделните прогнози. — Цялостно проследяване на произхода, за да се гарантира, че всеки резултат от модела може да бъде проследен. — Слоеве за вземане на решения, които могат да бъдат интерпретирани от човек, в подкрепа на разказите за значимостта на доказателствата.
• Дългосрочна еволюция

1. Възможност за непрекъснато обучение, освобождаване от едновидови хронични тестове отвъд малките молекули и модулни актуализации при появата на нови видове данни и методи.

Успоредно с това следва да се оценят и други подходи, в случай че основният модел не предоставя решение. Това би могло да включва подходи за вземане на решения, статистически методи на Бейс и/или по-класически подходи за машинно самообучение (ML).

3. Разработване и валидиране на токсикологичния модел на фондацията за ИИ

• Проектиране, обучение и валидиране на токсикологичен модел на основата на ИИ, който произвежда вероятностни прогнози в множество измерения: 1) продължителност на проучването (подостра, 14—28 дни; субхронична; и хронични), 2) видове (гризачи и негризачи) и 3) вид на резултата, включително вероятността за идентифициране на нов целеви орган, значително различаващ се токсичен профил и/или значително различаващи се NOAEL. Например моделът следва да прогнозира вероятността (0—100), че провеждането на 9-месечно изследване без гризачи ще идентифицира различаващ се профил на токсичност, включително значително увеличена тежест на патологичните находки в сравнение с профила на токсичност, установен при по-ранни, краткосрочни изследвания или прогнозиран да бъде идентифициран при 6-месечното изследване с гризачи, което предстои да бъде проведено. Тези конкретни резултати следва да бъдат определени в зависимост от предоставените данни и методите на ИИ, които ще бъдат установени в ранните етапи на проекта.
• Заинтересованите страни от промишлеността, академичните среди и МСП с последователна ангажираност и принос от страна на регулаторните органи следва да определят представителни случаи на употреба и показатели за ефективност, включително точност, стабилност, обяснимост, разширяемост и надеждност, за да валидират модела. Официалният сравнителен анализ и стриктното тестване са от съществено значение за осигуряване на последователност на резултатите, за изграждане на доверие в препоръките на модела.

4. Създаване на стандартизирана рамка за значимостта на доказателствата

• Създаване на прозрачна, възпроизводима рамка за подпомагане на вземането на решения относно значимостта на доказателствата, която интегрира различни видове данни и резултати от моделите в стандартизирани стъпки за обосновка, включително преките резултати от моделите (напр. вероятност и значимост на нови констатации в по-дългосрочно изследване на втори вид) и контекста на моделите (напр. описателна обосновка в подкрепа на вероятностния резултат) от модела за токсикология на Фондацията за ИИ, както и ортогонална вътрешна програма и подкрепа за външна литература. In vitro NAM, целевият добив на знания и литература ще спомогнат за допълване и повишаване на доверието в резултатите и препоръките на модела за токсикология на фондацията за ИИ.
• Определете как следва да се оценяват несигурността, качеството на доказателствата, последователността, тежестта и значимостта за човека, включително потенциалното въздействие върху клиничната програма или риска за нея, в съответствие с регулаторната обосновка, за да се подкрепи подаването на заявления за освобождаване на втори вид.
• Изпитване на модела за токсикология на Фондацията за ИИ чрез случаи на употреба, заедно с рамката за значимост на доказателствата със съответните различни групи заинтересовани страни, включително фармацевтични и биотехнологични дружества, регулаторни органи и представители на академичните среди/МСП, работещи в интерфейса на научните изследвания и регулирането в областта на безопасността на лекарствата, за да се гарантира съгласуваност между проверителите и юрисдикциите.

5. Подгответе се за регулаторно възприемане и дългосрочна устойчивост

• Разработване на препоръки и практически инструменти за прилагане в реални условия, включително регулаторна стратегия и преразглеждане на насоките, ако е необходимо, привеждане в съответствие с етичните и правните принципи, както и управленска структура за текущо развитие на моделите и приемане на екосистемите. Например надеждният ИИ, човешкият надзор и проверките ще следват регулаторни рамки като списъка за оценка на надеждния изкуствен интелект (ALTAI) [13].
• Разработване на план за устойчивост и развитие за дългосрочен хостинг, поддръжка, непрекъснато хармонизиране на данните и подобряване на модела за токсикология на Фондацията за ИИ и рамката за значимост на доказателствата, което ще даде възможност за широко и устойчиво възприемане на екосистемите.  

[1] Приор и др. (2020). Възможности за използване на един вид за по-дългосрочни токсикологични изпитвания по време на разработването на лекарства: междусекторна оценка. Регулаторна токсикология и фармакология. 29;113:104624

[2] Prior et al., (2024 г.). Проучване на по-голяма гъвкавост за проекти за изследване на хроничната токсичност в подкрепа на оценката на безопасността на човека, като същевременно се балансират съображенията на 3Rs International Journal of Toxicology. 43(5):456-463.

[3] Европейска комисия — Пътна карта за постепенно премахване на изпитванията върху животни

[4] EMA — Доклад за сканиране на хоризонта на методологиите за нов подход

[5] Правителство на Обединеното кралство — Замяна на животните в научната стратегия

[6] FDA — Пътна карта за намаляване на изпитванията върху животни при предклинични изследвания за безопасност

[7] Предклинична оценка на безопасността на биотехнологични фармацевтични продукти

[8] NC3Rs Virtual Second Species - Прилагане на усъвършенствани изчислителни и математически подходи за моделиране за разработване на набор от виртуални тъкани и органи на кучета за моделиране на токсикологични крайни точки за нови химични единици

[9] Преглед на използването на два вида в регулаторните токсикологични изследвания | NC3Rs

[10] Passini et al (2025 г.). OS02-10 Анализ на използването на два вида в регулаторни токсикологични изследвания за молекули след токсикологични писма ICH M3(R2) (EUROTOX 2025)

[11] SEND определя начин за събиране и представяне на неклинични данни в последователен формат, изискване за предоставяне на данни на регулаторните органи

[12] Иновативни научни и технологични подходи за нови лекарства (ISTAND) Програма, FDA

[13] Списък за оценка на надеждния изкуствен интелект (ALTAI)